W ostatnich kilkudziesięciu latach obserwuje się wzrost zachorowań na nowotwory układu krwiotwórczego i limfatycznego. Dzięki rozwojowi badań i coraz lepszej wiedzy na temat molekularnego podłoża tych chorób, opracowano nowe terapie celowane. Pozwalają one indywidualizować leczenie pacjentów i czynią terapię coraz bardziej efektywn air jordan 4 military blue 2024ą. Przykładem są nowe leki z grupy inhibitorów JAK, stosowane w terapii mielofibrozy.
Obecnie w hematoonkologii wyróżnia się ponad 140 różnych nowotworów układu krwiotwórczego i limfatycznego. Najczęściej występują nowotwory należące do trzech głównych grup: białaczki, czyli nowotwory wywodzące się z krwinek białych; chłoniaki, czyli nowotwory układu limfatycznego oraz nowotwory wywodzące się z układu chłonnego,
a zlokalizowane w szpiku. .
Podstawową różnicą między najbardziej charakterystycznymi typami białaczek i chłoniaków jest to, że w przypadku białaczek produkcja wadliwych krwinek zaczyna się w szpiku kostnym, a w przypadku chłoniaków – w innych narządach limfatycznych (najczęściej węzłach chłonnych).
10 tys. chorych w Polsce
Do rzadkich nowotworów wywodzących się z układu krwiotwórczego zalicza się nowotwory mieloproliferacyjne bez mutacji w genie BRC-ABL (charakterystycznej dla przewlekłej białaczki szpikowej), w tym mielofibrozę, czerwienicę prawdziwą i nadpłytkowość samoistną.
Jak wskazują dane zawarte w raporcie „Nowotwory złośliwe w Polsce w 2021 roku” w Polsce wśród nowotworów układu krwiotwórczego i limfatycznego najczęściej występują chłoniaki – aż 43 proc. wszystkich rozpoznań. Na kolejnym miejscu znajdują się białaczki – 38 proc. rozpoznań. A na trzecim miejscu szpiczaki – 17 proc.W roku 2021 nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego i limfatycznego zdiagnozowano w naszym kraju u ponad 10 tys. pacjentów.
Dane zbierane w Krajowym Rejestrze Nowotworów wskazują, że współczynniki zachorowalności na nowotwory krwi w Polsce nie odbiegają znacząco od wskaźników w innych krajach Europy.
Od kilkudziesięciu lat obserwowana jest zwiększona zapadalność na nowotwory krwi. Może to mieć między innymi związek ze starzeniem się społeczeństw.
W ostatnich latach widoczna jest jednocześnie wyraźna poprawa wskaźników przeżyć – wiele nowotworów hematoonkologicznych powoli staje się wręcz chorobami przewlekłymi. Ma to związek z coraz lepszymi metodami diagnostyki i coraz skuteczniejszymi metodami leczenia.
Ważna morfologia
Większość chorób hematologicznych powoduje zmiany w liczebności składników krwi, które można wykryć dzięki badaniu morfologii krwi. Dlatego jest to podstawowe badanie w diagnozowaniu chorób układu krwiotwórczego i limfatycznego. Każdy z nas powinien robić je przynajmniej raz do roku, a tymczasem niemal połowa Polaków bada krew rzadziej.
Warto też zwracać uwagę na nietypowe objawy, które zazwyczaj kojarzą nam się z przeziębieniem, takie jak: przewlekła gorączka, bóle kości i stawów, osłabienie, nadmierna potliwość, niezamierzona utrata masy ciała.
Postęp w dziedzinie badań molekularnych sprawił, że powstało wiele nowych terapii, które działają na konkretne zmiany genetyczne leżące u podłoża danego nowotworu krwi. Przykładem jest chociażby mielofibroza.
W Polsce w ostatnim czasie poprawił się dostęp do nowych leków stosowanych w hematoonkologii. Na przykład w latach 2019-2023 zrefundowano 75 nowych cząsteczko-wskazań w 26 chorobach hematologicznych, w tym w nowotworach krwi.
Włóknienie szpiku, czyli…
Mielofibroza (w skrócie MF), inaczej włóknienie szpiku, jest rzadko występującą chorobą szpiku kostnego. Należy do nowotworów mieloproliferacyjnych, w których nie stwierdza się obecności genu fuzyjnego BCR-ABL.
Mielofibroza może rozwijać się jako choroba pierwotna lub wtórnie – u chorych na czerwienicę prawdziwą i nadpłytkowość samoistną.
W jej przebiegu dochodzi do namnażania się nieprawidłowych prekursorów płytek krwi. Wydzielają one czynniki wzrostu, które pobudzają aktywność komórek tkanki łącznej (fibroblastów) w szpiku kostnym. W konsekwencji, w szpiku dochodzi do nadmiernego odkładania się włókien kolagenowych i retikulinowych. Proces ten nazywany jest włóknieniem szpiku kostnego i w miarę jak postępuje, w szpiku ubywa prawidłowych elementów niezbędnych do produkcji komórek krwi. Komórki krwi zaczynają być wytwarzane poza szpikiem, w tym w śledzionie i wątrobie. Prowadzi to do znacznego powiększenia tych narządów.
W zaawansowanych stadiach mielofibrozy występuje między innymi obniżona liczba krwinek białych, czerwonych oraz płytek krwi, czyli pancytopenia.
Przyczyny rozwoju mielofibrozy nie są znane. Zidentyfikowano jednak pewne zaburzenia genetyczne (mutacje) w komórkach macierzystych szpiku kostnego, które uważane są za jedne z głównych czynników odpowiedzialnych za wystąpienie choroby. Są to mutacje w genach: JAK2, MPL oraz CALR. Ich obecność powoduje spontaniczną aktywację szlaku JAK-STAT, którą obserwuje się u pacjentów z mielofibrozą pierwotną, jak i wtórną.
Epidemiologia
W skali światowej zapadalność na mielofibrozę szacuje się na 0,1–1,0 na 100 000 osób. W Europie wynosi ona – w zależności od źródła – od 0,5 do 9,0/100 000 osób. Brak jest dokładnych danych dotyczących Polski.
Mediana wieku w momencie diagnozy mielofibrozy wynosi 69 lat. Mniej niż 15 proc. pacjentów jest w chwili rozpoznania poniżej 50. roku życia. Choroba jest jednak coraz częściej diagnozowana u ludzi młodych. Chorują także dzieci.
Objawy
Mielofibroza przez wiele lat może przebiegać bezobjawowo. Ma to związek z tym, że proces włóknienia szpiku jest stopniowy. Początkowo występuje wczesna faza przedwłók-nieniowa.
W morfologii krwi charakteryzuje się ona: prawidłową lub podwyższoną liczbą krwinek białych, brakiem lub niewielką niedokrwistością, typowo też – nadpłytkowością (nadmiar płytek krwi).
Stopniowo proces włóknienia nasila się, a szpik kostny zostaje zastąpiony przez tkankę włóknistą (tzw. faza zwłókniała). Na tym etapie dochodzi do zmniejszenia produkcji krwinek i wystąpienia objawów niewydolności szpiku, takich jak niedokrwistość, leukopenia (obniżona liczebność białych krwinek), małopłytkowość (zbyt niska liczebność płytek krwi).
Nasila się też produkcja krwinek poza szpikiem, czemu towarzyszy powiększenie śledziony – splenomegalia – lub powiększenie wątroby – hepatomegalia. W momencie diagnozy powiększenie śledziony występuje u ponad 90 proc. pacjentów, a powiększenie wątroby u 40–70 proc. pacjentów.
Skutkuje to takimi objawami, jak: bóle brzucha, uczucie sytości, wzdęcia, zawały śledziony, nadciśnienie wrotne.
U części pacjentów ogniska krwiotworzenia pojawiają się w innych miejscach, np. w odcinku piersiowym kręgosłupa, węzłach chłonnych, opłucnej, płucach, osierdziu, otrzewnej, skórze lub pęcherzu moczowym, co prowadzi do zaburzenia ich funkcjonowania.
U ponad połowy pacjentów, w momencie postawienia diagnozy występują objawy ogólne. Najczęściej jest to zmęczenie, na które skarży się 50-70 proc. chorych, ale też nocne poty, świąd, utrata masy ciała, gorączka, bóle kości. Są to objawy mogące sugerować np. infekcję oddechową, co utrudnia szybkie rozpoznanie.
W bardziej zaawansowanych fazach mielofibrozy w rozmazie krwi często obserwuje się krwinki jądrzaste, krwinki w kształcie „kropli łez” i nieprawidłowe płytki krwi.
Jednym z objawów mielofibrozy jest anemia. Częstotliwość jej występowania rośnie wraz z postępem choroby. Anemia pojawia się u ok. 40 proc. pacjentów w momencie diagnozy i z dużym prawdopodobieństwem wystąpi na pewnym etapie choroby u wszystkich pacjentów z mielofibrozą. Staje się wtedy czynnikiem obniżającym jakość życia pacjenta oraz skracającym czas przeżycia.
U części pacjentów z mielofibrozą występuje trombocytopenia, czyli spadek liczby płytek krwi – u ok. jednej czwartej chorych liczba płytek krwi wynosi poniżej 100 000 na mikrolitr.
Badania prowadzone wśród pacjentów potwierdziły, że objawy towarzyszące mielofibrozie bardzo obniżają jakość życia. Największy wpływ na jakość życia mają: zmęczenie, problemy seksualne oraz bezsenność. W schyłkowej fazie mielofibrozy z nasiloną niewydolnością szpiku kostnego może dojść do transformacji choroby do ostrej białaczki szpikowej.
Przebieg
Mielofibroza jest najbardziej agresywnym nowotworem mieloproliferacyjnym bez obecności genu fuzyjnego BCR-ABL. Mediana przeżycia całkowitego wynosi około 5–6 lat, a 10-letnie przeżycie jest o 81 proc. rzadsze niż w populacji ogólnej.
Najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów z mielofibrozą jest transformacja do ostrej białaczki szpikowej.
Do innych przyczyn zgonów należą: zakrzepica, powikłania sercowo-naczyniowe, infekcje, krwawienia, nadciśnienie wrotne, wtórne nowotwory.
Na rokowania pacjentów z mielofibrozą wpływają różne czynniki. Gorsze przeżycie stwierdza się u pacjentów powyżej 65. roku życia, z anemią, leukocytozą (zbyt duża liczba białych krwinek), trombocytopenią (za mało płytek krwi), obecnością blastów (niedojrzałych krwinek) w krwi obwodowej oraz u tych, u których konieczne jest wykonanie transfuzji. Do oceny rokowania i określenia czasu przeżycia chorych na mielofibrozę wykorzystuje się różne skale prognostyczne.
Diagnostyka
Rozpoznanie mielofibrozy wymaga wykluczenia innych chorób nowotworowych układu krwiotwórczego oraz wtórnych przyczyn włóknienia szpiku. Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) może podejrzewać mielofibrozę na podstawie wywiadu dotyczącego objawów oraz badania fizykalnego, np. stwierdzając przy badaniu brzucha powiększenie śledziony. Chory powinien być następnie skierowany do dalszej diagnostyki w poradni hematologicznej, gdzie wykonuje się: morfologię krwi obwodowej z rozmazem (który pomaga ocenić nieprawidłową budowę krwinek i obecność blastów, czyli niedojrzałych krwinek), badanie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH), który w mielofibrozie może być podwyższony, badanie histopatologiczne szpiku kostnego, które wymaga wykonania biopsji.
Dodatkowo konieczne jest wykonanie badań molekularnych szpiku kostnego lub krwi w kierunku nabytych mutacji charakterystycznych dla mielofibrozy, w tym mutacji JAK2 V617F, MPL i CARL. Obecność określonych zaburzeń genetycznych ma znaczenie rokownicze i może stanowić wskazanie do przeszczepienia szpiku kostnego. Około 10–15 proc. chorych nie ma żadnej wspomnianej mutacji. Konieczne jest też sprawdzenie, czy obecny jest gen BCR-ABL1, aby wykluczyć przewlekłą białaczkę szpikową. Warto wykonać USG jamy brzusznej, żeby ocenić wielkość śledziony.
Wybór terapii w rękach lekarza i pacjenta
Leczenie pacjentów z mielofibrozą jest zindywidualizowane i musi uwzględniać różne czynniki, takie jak wiek i choroby współistniejące. O wyborze terapii powinien decydować lekarz wraz z pacjentem. Pacjenci, u których nie występują objawy ogólne czy powiększona śledziona lub wątroba, nie wymagają leczenia. Choroba może pozostać bezobjawowa przez wiele lat i wówczas chorzy wymagają jedynie ścisłej obserwacji lekarskiej.
Obecnie jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie mielofibrozy jest allogeniczne (od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego) przeszczepienie komórek macierzystych szpiku (alloHSCT). Polega ono na wymianie uszkodzonych komórek macierzystych krwi pacjenta z mielofibrozą na zdrowe komórki macierzyste dawcy. Wiąże się to jednak z dużą liczbą powikłań i dlatego metoda ta jest przeznaczona dla wybranych pacjentów. Głównie dla osób młodszych bez istotnych obciążeń, z przewidywanym krótkim czasem przeżycia, należących do grupy ryzyka (wysokie lub pośrednie-2) oraz dla chorych z niekorzystnym profilem genetycznym.
Pacjenci wymagający leczenia, a niekwalifikujący się do allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych szpiku, mogą otrzymać leczenie farmakologiczne, które łagodzi symptomy i poprawia jakość życia chorego. Leki tzw. cytoredukcyjne, czyli zmniejszające liczbę komórek nowotworowych, stosuje się we wczesnej fazie choroby w celu obniżenia podwyższonej liczby krwinek białych oraz płytek krwi, aby zmniejszyć ryzyko zakrzepicy. Do niedawna lekiem stosowanym w pierwszej linii był hydroksymocznik. Obecnie są to leki celowane.
U chorych z zaawansowaną mielofibrozą leki cytoredukcyjne stosuje się do kontroli wielkości śledziony. Przy braku odpowiedzi na to leczenie, a także u pacjentów z bardzo powiększoną, bolesną śledzioną można użyć radioterapii na obszar śledziony. W bardzo rzadkich przypadkach wykonuje się zabieg usunięcia śledziony (splenektomia).
Aby pobudzić wytwarzanie krwinek czerwonych, chorzy z anemią mogą wymagać farmakoterapii lub przetaczania koncentratu krwinek czerwonych. Podobnie jest w przypadku małopłytkowości.
Nowe terapie
Dzięki lepszemu poznaniu przyczyn rozwoju mielofibrozy (zaburzenia funkcjonowania szlaku JAK-STAT) do leczenia tej choroby wprowadzono przełomowe terapie: leki celowane. Kontrolują one skutecznie zarówno objawy towarzyszące mielofibrozie, jak i splenomegalię (powiększenie śledziony).
Pierwszym z nich był zarejestrowany przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2012 roku ruksolitynib, który jest inhibitorem JAK (inhibitorem kinazy janusowej). W badaniach klinicznych wykazano, że zastosowanie tego leku skutecznie zredukowało objętość śledziony oraz zmniejszyło nasilenie innych objawów choroby. Wiązało się to jednak z większym ryzykiem wystąpienia anemii.
Kolejnym, równie skutecznym inhibitorem JAK był zarejestrowany przez EMA w 2021 r. fedratynib. W przypadku tej terapii, ze względu na ryzyko wystąpienia w jej trakcie encefalopatii Wernickiego (ostry zespół objawów neurologicznych związany z niedoborem wit. B1, tj. tiaminy), konieczne jest monitorowanie stężenia tiaminy przez rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.
Zarówno ruksolitynib, jak i fedratynib, są finansowane w Polsce w ramach programu lekowego B.81.
Trzecim inhibitorem JAK, który został zarejestrowany w leczeniu mielofibrozy 2022 r. w USA, ale nie w Unii Europejskiej, jest pakrytynib.
Zarówno ruksolitynib, jak i fedratynib nasilają ryzyko wystąpienia anemii u chorych na mielofibrozę. Odpowiedzią na niezaspokojoną potrzebę pacjentów z mielofibrozą, której towarzyszy anemia, może być kolejny inhibitor JAK – momelotynib.
25 stycznia 2024 r. EMA zarejestrowała momelotynib w terapii dorosłych pacjentów z mielofibroza i umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością nieleczonych wcześniej inhibitorami JAK oraz uprzednio leczonych ruksolitynibem. Badania kliniczne wykazały, że momelotynib skutecznie redukuje objętość śledziony i łagodzi inne objawy mielofibrozy. Co ważne, lek okazał się być skuteczny również w leczeniu anemii – zastosowanie go zmniejszyło odsetek pacjentów zależnych od transfuzji krwinek czerwonych i zwiększyło poziom hemoglobiny.
Transfuzje konieczne, ale…
Ponieważ środki stymulujące erytropoezę (produkcję czerwonych krwinek) często nie są skuteczne w łagodzeniu anemii związanej z mielofibrozą, podstawą leczenia w tym wypadku jest transfuzja krwinek czerwonych. Stanowi ona obciążenie dla organizmu pacjenta i wiąże się z powikłaniami. Wczesne powikłania tej procedury – występujące do 24 godz. od jej zakończenia – obejmują: gorączkę, dreszcze, ból w miejscu wkłucia, ból brzucha, zaburzenia ciśnienia tętniczego krwi, zmiany skórne, wymioty.
Istnieje też niewielkie ryzyko przeniesienia chorób zakaźnych. Ponadto, przewlekle stosowane transfuzje mogą powodować powstawanie przeciwciał przeciw antygenom pochodzącym od dawcy krwinek (alloimmunizację) i nadmierne nagromadzenie żelaza w organizmie.
Jednocześnie, pacjentom w zaawansowanym stadium mielofibrozy bardzo często towarzyszy uzależnienie od transfuzji krwinek czerwonych, co wiąże się z istotnym skróceniem całkowitego przeżycia. Dlatego jednym z kluczowych celów terapii mielofibrozy powinno być maksymalne wydłużenie czasu, w którym pacjent nie wymaga przetoczeń.
Konieczność regularnych transfuzji jest bowiem również istotnym problemem dla systemu opieki zdrowotnej: stanowi znaczne obciążenie dla personelu medycznego oraz infrastruktury szpitalnej. Nie wszystkie szpitale dysponują pełnym zapleczem transfuzjologicznym, co zmusza pacjentów do podróży do specjalistycznych ośrodków hematologicznych. Może to być uciążliwe, szczególnie dla osób starszych lub z ograniczoną mobilnością. Ponadto priorytetowo przyjmowani są pacjenci z ostrymi stanami, co może prowadzić do opóźnień u osób z chorobami przewlekłymi.
Dlatego Amerykański Panel Ekspert Jordan 1 Metallic Purple - Analysis and More - AIR JORDAN 8 CIGAR & CHAMPAGNE, Sports Illustrated air jordan 5 shoes in white purpleów Onkologicznych zaleca w swoich wytycznych z 2024 r. stosowanie momelotynibu „przede wszystkim u pacjentów z anemią, u których anemia i splenomegalia nie są kontrolowane, lub u których splenomegalia nie występuje”. W Polsce momelotynib nie jest na razie refundowany w ramach programu lekowego. Finansowanie tego leczenia w ramach programu lekowego zostało uznane przez hematoonkologów za jeden z priorytetów na rok 2025.
Życie codzienne z mielofibrozą
Ze względu na to, że pacjenci z mielofibrozą mają często zaburzony metabolizm, obserwuje się u nich spadek masy ciała i wyniszczenie organizmu. Wynika to z wielu czynników, między innymi z tego, że powiększona śledziona i wątroba, uciskając na żołądek i jelita, powodują bóle brzucha, nudności, zaburzenia rytmu wypróżniania, a to z kolei skutkuje brakiem apetytu. Wiadomo też, że zaburzenie funkcjonowania szlaku JAK-STAT prowadzi to niekontrolowanej produkcji cytokin prozapalnych, które są zaangażowane w kontrolę masy ciała.
Terapie celowane przyczyniają się do stopniowego przybierania na wadze u chorych na mielofibrozę, co wiąże się z poprawą ich stanu ogólnego. Jednak prawidłowo zbilansowana dieta oraz ogólnie higieniczny tryb życia są elementami wspomagającymi leczenie mielofibrozy.
U pacjentów z tym schorzeniem zalecany jest regularny niewielki lub umiarkowany wysiłek fizyczny. Uprawiany sport powinien być dostosowany do stanu ogólnego chorego.
Chorzy na mielofibrozę powinni być szczepieni przeciwko grypie, zalecane są też szczepienia przeciwko WZW Boraz przeciwko półpaścowi i wirusowi RS. Wszystkie planowane szczepienia powinny być omówione z hematologiem prowadzącym pacjenta.
W przypadku chorych z zaawansowaną mielofibrozą możliwość wykonywania pracy zawodowej uzależniona jest od stanu danego pacjenta. Praca fizyczna u chorego z anemią, małą liczbą płytek krwi czy powiększoną śledzioną jest wykluczona. Dopuszczalna jest natomiast praca umysłowa, zwłaszcza jeśli ma dobry wpływ na samopoczucie i psychikę chorego.
Mielofibroza w zaawansowanej fazie znacznie pogarsza jakość życia, dlatego tak ważne jest to, by chorzy mieli dostęp do wszystkich skutecznych terapii, które mogą złagodzić objawy choroby i umożliwić im prowadzenie jak najbardziej aktywnego życia.
Materiał Stowarzyszenia Dziennikarze dla Zdrowia.
